EXPERTISE SCIENTIFIQUE ET STRATEGIE : LES RECEPTEURS NUCLEAIRES ET LES MALADIES MULTIFACTORIELLES
L’expertise scientifique de Genfit repose sur sa connaissance approfondie en matière de régulation des gènes et est à la base de sa stratégie de R&D qui utilise sa capacité à moduler l’expression des gènes via l’action sur des facteurs de transcription spécifiques.
A travers son focus sur une famille particulière de facteurs de transcription, ‘les récepteurs nucléaires’, Genfit développe les thérapeutiques de demain dans les domaines de la prévention et du traitement de maladies multifactorielles que sont les maladies cardiométaboliques et neurodégénératives. Dans ces domaines de pathologies multifactorielles où, de par leur activité pluripotente, les récepteurs nucléaires sont parfaitement adaptés, Genfit dispose de stratégies innovantes lui permettant la sélection de candidats médicaments possédant le meilleur ratio efficacité/sécurité et s’attache à mieux répondre aux besoins médicaux non satisfaits, notamment dans le diabète de type 2, en ciblant les désordres multiples qui coexistent chez les patients prédiabétiques et diabétiques.
LA REGULATION DES GENES CONTROLE LES PROCESSUS BIOLOGIQUES CLES
L’expression des gènes dans les cellules est à la base des fonctions biologiques des cellules et des tissus. Elle obéit à un système de régulation complexe dans lequel des protéines appelées facteurs de transcription ont un rôle majeur : selon l’état d’activation des facteurs de transcription, un gène peut être rendu actif ou non. Parmi les facteurs de transcription, les récepteurs nucléaires sont largement impliqués dans le contrôle de processus biologiques clés.
Ces mécanismes de régulation de l’expression génique sont très minutieusement étudiés par la communauté scientifique internationale et de nouvelles précisions ont encore récemment été décrites (voir schéma simplifié ci-dessous). Un récepteur nucléaire peut, par exemple, moduler l’expression des gènes de façon différente selon le type cellulaire, en formant des complexes de composition variable avec des molécules spécifiques (appelées ligands) et avec d’autres protéines (appelées co-facteurs). Genfit a développé une expertise dans la compréhension de ces mécanismes et processus complexes et l’a appliquée à des stratégies de criblage afin de sélectionner les candidats médicaments les plus prometteurs.
LES RECEPTEURS NUCLEAIRES SONT DES CIBLES D’INTERET DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOMETABOLIQUES ET NEURODEGENERATIVES
De par leur rôle central dans la modulation des activités biologiques, à travers la régulation de l’expression des gènes, les facteurs de transcription représentent des cibles thérapeutiques d’intérêt permettant de jouer sur l’amélioration des processus physiologiques dérégulés et ainsi d’intervenir de façon appropriée pour le traitement du patient. Parmi les facteurs de transcription, les récepteurs nucléaires présentent en outre l’avantage de pouvoir être modulés par des molécules spécifiques (ligands), ce qui, selon le cas, peut conduire à l’augmentation ou la diminution de l’expression des gènes cibles.
De fait, la régulation de l’activité d’un récepteur nucléaire est le mécanisme d’action central de nombreux médicaments actuellement sur le marché (oestrogènes, glucocorticoïdes, androgènes, fibrates, …) qui représentent plus de 10 % des 100 produits les plus vendus dans le monde.
Cette capacité des récepteurs nucléaires à réguler de façon différentielle des gènes multiples en font des cibles thérapeutiques idéales pour la prévention et/ou le traitement de maladies multifactorielles comme les maladies métaboliques et neurodégénératives. Etant donné que les patients atteints de diabète de type II sont également sujets à de multiples pathologies (dyslipidémie, état pro-inflammatoire, résistance à l’insuline…), cibler un récepteur nucléaire, en permettant d’aborder à la fois la résistance à l’insuline et l’inflammation ou la dyslipidémie et l’inflammation, représente un réel avantage par rapport à une cible thérapeutique avec un seul effet physiologique. En outre, développer des candidats médicaments pouvant cibler plus d’un récepteur nucléaire représente encore davantage d’atouts pour le futur ; les récepteurs PPARs -Peroxisome Proliferator-Activated Receptor - (PPARα, PPARβ et PPARγ) font partie de ces cibles riche d’intérêt dans le traitement des nombreux désordres métaboliques.
Ainsi, Genfit concentre-t-elle ses recherches sur le développement d’une nouvelle génération de médicaments plus sûrs ciblant les récepteurs nucléaires. Grâce à une approche de profilage poussé de ligands des récepteurs nucléaires, intégrant un large panels de tests allant de tests « in tubo », en passant par des tests cellulaires, jusqu’à des tests in vivo, les chercheurs de Genfit peuvent identifier des Modulateurs Sélectifs des Récepteurs Nucléaires (SNuRMs) qui présentent un profil différentiant les effets pharmacologiques escomptés des effets secondaires non désirés. Comme approche alternative permettant de différentier, parmi des composés phares, ceux qui pourraient présenter un avantage thérapeutique, Genfit utilise également une technologie de recrutement différentiel de co-facteurs qui est fondée sur la capacité de différents ligands de récepteurs nucléaires à induire le recrutement différentiel de cofacteurs et par conséquence à réguler des sous-ensembles différents de gènes cibles (voir illustration ci-dessous).
Genfit, dans ce contexte, pilote différents programmes de recherche sur les récepteurs nucléaires, programmes qui ont le potentiel de déboucher sur des candidats médicaments ‘SNuRM’ de premier ordre.
